Evolusi Plasmodium

Siklus hidup ini paling baik dipahami melalui segi evolusi. Dipercaya bahwa Plasmodium berubah dari parasit yang disebarkan melalui jalur tinja (orofekal) yang menjangkiti dinding usus halus. Pada satu tingkat parasit ini mengembangkan kemampuan untuk menjangkiti hati. Pola ini dapat dilihat pada genus Cryptosporidium yang terkait jauh dengan Plasmodium. Pada satu tingkat leluhur Plasmodium mengembangkan kemampuan menjangkiti sel darah dan terselamat dan menjangkiti nyamuk. Bila jangkitan nyamuk telah mantap jangkitan melalui jalur tinja (orofekal) sebelumnya lenyap. Plasmodium berkembang sekitar 130 juta tahun yang lalu. Masa ini bersamaan dengan perkembangan angiosperma (tumbuhan berbunga) yang cepat. Perkembangan ini pada angiosperma dipercaya disebabkan oleh sekurang-kurangnya satu kejadian penyalinan genom. Kemungkinan peningkatan dalam bunga mendorong kepada peningkatan jumlah nyamuk dan hubungan mereka dengan vertebra. Selain darah, nyamuk hidup memakan madu. Hidangan darah hanya diperlukan oleh nyamuk betina sebelum bertelur karena kandungan protein dalam madu amat rendah. Nyamuk berubah di Amerika Selatan sekitar 230 juta tahun yang lalu. Kini terdapat lebih dari 3.500 spesies nyamuk yang diketahui tetapi hingga kini evolusi mereka tidak banyak diketahui sehingga pengetahuan kita mengenai evolusi Plasmodium tetap kurang. Pada masa kini dipercayai bahwa reptilia merupakan kelompok pertama yang dijangkiti oleh Plasmodium diikuti oleh burung. Pada satu ketika primata dan hewan pengerat turut dijangkiti kemungkinan dari spesies burung. Spesies lain yang dijangkiti selain kelompok ini kemungkinan kejadian yang baru berlaku. Pada masa kini, sekuens DNA tersedia untuk kurang dari 60 spesies dan kebanyakan dari spesies yang menjangkiti inang pengerat atau primata. Pola jangkitan yang dicadangkan hanya bersifat spekulatif dan mungkin direvisi bila sekuens DNA lanjut dari spesies tambahan diperoleh.